ABSTRACT
A DOENÇA: As Atrofias Musculares Espinhais (AME) são um conjunto de doenças neuromusculares de etiologia genética relacionadas à hereditariedade de genes autossômicos recessivos. Os sinais e sintomas da AME são provenientes da degeneração e perda dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular progressiva. Essas atrofias apresentam grande variabilidade clínica ocasionada pela perda ou deficiência da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN - do inglês: Survival Motor Neuron). A maioria dos casos (95-98%) ocorre pela deleção homozigótica do gene SMN1, porém também pode ser decorrente de mutação heterozigótica pontual em um dos alelos desse gene. A mutação do gene SMN1 no cromossomo não sexual de número cinco, específica no loci denominado 5q11-13, dá origem à AME proximal ou denominada 5q. Essa mutação leva a uma troca de uma base nitrogenada citosina para timina, ocasionando a deleção do éxon 7. Dessa forma, essa mutação resulta em um RNA mensageiro (RNAm) encurtado, que codifica proteínas SMN truncadas, em menor quantidade e mais instáveis, sendo rapidamente degradadas. Um outro gene, o SMN2, também produz proteínas SMN, similares às transcritas pelo gene SMN1, contudo em uma quantidade menor. Assim, a presença do gene SMN2 em pacientes com AME mimetizam as manifestações clínicas da doença, ou seja, funciona como uma reserva de segurança para a perda do gene SMN. TRATAMENTO: Atualmente, o tratamento farmacológico da AME é limitado. Três medicamentos possuem registros de comercialização no mundo com indicação em bula para a doença. São eles: nusinersena, onasemnogeno abeparvoveque e ridisplam, este último registrado pelo Food and Drug Administration (FDA) em agosto de 2020. Os dois primeiros já estão registrados também no Brasil. O nusinersena é um medicamento administrado por via intratecal que atua como um oligonucleotídeo. antissenso (ou antissentido). Por meio de uma ligação à região intrônica 7, o nusinersena impede que os fatores de silenciamento/remoção intrônicos processem e removam o éxon 7 do RNAm do gene SMN2. A retenção do éxon 7 no RNAm de SMN2, permite a leitura e tradução correta destes genes, potencializando a produção de proteína funcional relacionada com a sobrevivência do neurônio motor, a proteína SMN (13). O medicamento foi registrado pelo FDA em 2016 e pela Anvisa em 2017. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para AME, foram consultados os sítios eletrônicos ClinicalTrials. gov, Embase, Medline (via PubMed) e no Google Acadêmico utilizando os termos "Spinal Muscular Atrophy". As buscas foram realizadas em 17 de julho de 2019. Consideraram-se as tecnologias a partir da fase II de pesquisa clínica, com a AME como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. Posteriormente, utilizando-se os códigos de registro do ClinicalTrials.gov referentes aos estudos clínicos com os medicamentos identificados na etapa descrita no parágrafo anterior e aos nomes de cada uma dessas tecnologias, realizou-se busca nas bases de dados MEDLINE (via PubMed) e EMBASE, para a pesquisa de resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos também foi realizada. MEDICAMENTOS EM FASE DE PESQUISA CLÍNICA: Modificador do padrão de splicing. Firefish. Sunfish. Jewelfish. Firefish + Sunfish + Jewelfish. Branaplan. Terapia Gênica: Onasemnogeno Abeparvoveque. Modificadores da Contração Muscular: Piridostigmina. CK-212707/ CK-107. SRK-015. Amifampridina. Anti-Inflamatório não Esteroidal que Altera os Níveis de Proteína SMN: Celecoxibe. LIMITAÇÕES: A maioria dos estudos localizados ainda está em andamento, estando disponíveis apenas resultados de análises interinas ou parciais apresentados em eventos científicos. Deste modo, as informações estão disponíveis apenas por meio de resumos ou pôsteres e alguns dados relevantes não estão disponíveis. No estudo FIREFISH, foi relatado que mais pacientes em uso de risdiplam não tiveram complicações decorrentes da doença, mas não informa quantos ou qual a proporção de indivíduos que apresentaram este resultado (1922). Já a respeito do estudo SUNFISH, os autores reportaram a ocorrência de eventos adversos leves, mas não informaram a natureza e tipo destes eventos. INFORMAÇÕES ADICIONAIS: O Institute for Clinical and Economical Review (ICER) publicou relatório comparando o onasemnogeno abeparvoque ao nusinersena em termos clínicos e econômicos. No caso do nusinersena, os benefícios são mais evidentes entre pacientes pré-sintomáticos. Ambas as terapias possuem custo elevado e as análises de custo-efetividade do nusinersena mostram valores de custo-efetividade incremental superiores aos comumente aceitos nos Estados Unidos, tanto para anos de vida ajustados à qualidade (AVAQ) quanto para anos de vida ganhos (AVG). Quanto ao onasemnogeno abeparvoveque, no momento da avaliação ainda não havia sido definido um preço para o medicamento, embora os autores acreditem que ele também apresentará custo elevado e razão de custo efetividade incremental, seja por anos de vida ajustados à saúde, ou por anos de vida ganho superior aos limiares de custo-efetividade comumente utilizados. A conclusão dos autores do relatório foi de que ambas as terapias poderiam trazer benefícios clínicos importantes ao paciente, em termos de mortalidade, necessidade de ventilação mecânica e marcos de desenvolvimento motor para pacientes com AME tipo I. Ao obter aprovação do FDA, o onasemnogeno abeparvoveque teve seu preço estipulado em 2,1 milhões de dólares. A empresa fabricante do medicamento informou que irá trabalhar com os pagadores para implementar acordos de 5 anos baseados em desfechos e em opções de pagamentos ao longo do tempo. Estas informações, embora sejam provenientes de um cenário diferente do brasileiro, podem trazer questões relevantes para tomadas de decisão acerca de incorporações. Embora os Estados Unidos e o Brasil apresentem diferenças quanto ao cenário econômico e o tipo de sistema de saúde, problemas relacionados a restrições orçamentárias ocorrem em ambas as nações. Em termos de custo-efetividade, embora não tenham sido realizadas análises econômicas, é provável que ambos os medicamentos apresentem razões de custo-efetividade incremental elevadas. CONCLUSÕES: A AME é uma doença altamente incapacitante e é a causa mais comum de mortalidade infantil dentre as condições hereditárias. Sua heterogeneidade clínica resulta em dificuldades para o desenvolvimento de terapias efetivas e de estudos clínicos adequados. O objetivo do tratamento é promover melhoras na função motora e retardar a progressão de doença. Nos últimos dois anos, a perspectiva de tratamento medicamentoso da AME apresentou um avanço. O medicamento nusinersena possui registro no Brasil e foi incorporado ao SUS no primeiro semestre de 2019 para o tratamento de AME 5q tipo I. O onasemnogeno abeparvoveque foi registrado em agosto de 2020 para uso no Brasil, indicado para pacientes com AME com menos de dois anos de idade, e ainda carece de avaliação para incorporação no SUS (Informação atualizada em 24/09/ 2020). Por sua vez, o risdiplam foi registrado no FDA em agosto de 2020. A principal vantagem do risdiplam se deve ao fato da sua administração ser por via oral, porém o medicamento apresenta uso contínuo. A comparação publicada em 2019 pelo ICER quanto aos as pectos clínicos e econômicos do nusinersena e do onasemnogeno abeparvoveque conclui que ambas terapias trazem benefícios clínicos importantes para pacientes com AME 5q tipo I, sendo os efeitos do nusinersena mais evidentes em pacientes com AME pré-sintomática. As análises econômicas mostraram que as razões de custo-efetividade do nusinersena superam os limiares comumente aceitos nos Estados Unidos para AVAQ e AVG. Embora o onasemnogeno abeparvoveque não tivesse preço definido no momento da análise, é esperado que a mesma tendência seja observada. Foram localizadas ainda seis tecnologias em investigação (branaplan, piridostigmina, reldesemtiv, SRK-15, amifampridina, celecoxibe), entretanto, ainda em fases iniciais de estudo, com pouca ou nenhuma informação sobre seus resultados. Além disso, o perfil de segurança e eficácia dessas tecnologias precisa ser confirmado por meio de mais estudos clínicos comparativos. Desta forma, verifica-se que há no horizonte tecnológico potenciais tecnologias em desenvolvimento e que futuramente poderão ser utilizadas no tratamento da AME.